En cambio, por el lado paterno, fue sobrino de Juan de Dios Amador, gobernador de Cartagena durante el sitio de Morillo, y de Martín Amador, fusilado por los españoles en 1816.

Manuel Amador nace de la unión de José María Amador y Mercedes Guerrero y Córdoba. Estudia medicina en la Universidad de Cartagena y emigra a Panamá en 1855, año en que se inauguró el Ferrocarril Transístmico, que trajo una relativa prosperidad a este Departamento, convertido en paso obligado de gentes y mercancías norteamericanas durante la llamada "fiebre del oro". Amador se empleó como médico de la Compañía del Ferrocarril, empresa de la que salieron todos los hilos que promovieron, años después, la separación del Istmo de Colombia. Su matrimonio con María de la Ossa le vincula las familias de la oligarquía comercial istmeña.

Hacia los años sesenta, aparece Amador en la política local dentro de las huestes del partido conservador, en el que destacó ocupando importantes cargos públicos: miembro del Congreso por la provincia de Veraguas; Primer Designado del Estado Soberano de Panamá, en 1866; Presidente de éste en 1867, aunque no pudo ejercer el cargo; Jefe Civil y Militar interino en 1886; asesor del gobernador Víctor Salazar, durante la guerra de los Mil Días; propuesto por éste último como miembro del Senado en 1902-03, cargo que le fue arrebatado por el vicepresidente Marroquín, lo cual constituye, según Lemaitre, uno de sus móviles personales para promover la "separación".

Su militancia conservadora, sus vínculos familiares y su relación estrecha con los intereses norteamericanos pueden explicar por qué desempeñó un papel clave en el crucial momento en que el gobierno de Teodoro Roosevelt decidió apoderarse de Panamá para construir el Canal, luego de que el Congreso de Colombia rechaza, el 12 de agosto de 1903, el Tratado Herrán-Hay. Y, sin embargo, según Ovidio Díaz, "a primera vista, el doctor Manuel Amador Guerrero parecía un candidato muy improbable para liderar una revolución".